Фармакология иммуностимуляторов

МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ПЕНЗЕНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

Кафедра «Общая и клиническая фармакология»

Курсовая работа

По дисциплине "Фармакология"

На тему «Фармакология иммуностимуляторов»

ПГУ

Направление подготовки - "Лечебное дело"

                              Выполнила студентка: Астахова О. А.

                            Группа:  13лл13

                              Руководитель: д.м.н., профессор Моисеева И.Я.

        Работа защищена с оценкой ______________

       Преподаватели: к.м.н., доцент каф. «ОиКФ»Водопьянова О.А.

Пенза 2016

Содержание

1. Введение........................................................................
....................................3

2. Лечение вторичных иммунодефицитов.........................................................6

3. Классификация иммуностимуляторов...........................................................7

4. Синтетические иммуностимуляторы: левамизол (декарис), леакадин, диуцифон........................................................................
......................................10

5.1. Препараты тимуса, красного костного мозга, селезенки и их синтетические аналоги: тималин, тимоген, тактивин (Т-активин), тимоптин, тимактид, тимостимулин, имунофан, миелопид, спленин..............................14

5.2. Иммуноглобулины: человеческий поливалентный иммуноглобулин (интраглобин)...................................................................
....................................17

5.3. Интерфероны …...............................................................................
.............23

5.4. Интерлейкины: рекомбинантный интерлейкин-2 (альдеслейкин, пролейкин, ронколейкин), рекомбинантный интерлейкин 1-бета (беталейкин)....................................................................
..................................... 25

6. Препараты микробного происхождения и их синтетические аналоги: пирогенал, продигиозан, рибомунил, имудон, ликопид...................................28

7. Адаптогены и препараты растительного происхождения: дибазол, бемитил, препараты эхинацеи, элеутерококка, женьшеня, родиолы розовой, тонзилгон ................................................................................
...............................31

 8. Вывод...........................................................................
.....................................32

9. Таблица препаратов......................................................................
....................34

10. Список литературы......................................................................
...................35

Введение

            Вторичные иммунодефициты встречаются достаточно часто в клинической практике. Они развиваются при старении, после воздействия ионизирующих излучений, являются результатом химиотерапии, сопровождают хронические вирусные и бактериальные инфекции, возникают при различных злокачественных новообразованиях, вызываются длительной глюкокортикоидной терапией, обширными хирургическими операциями и чрезмерными физическими нагрузками. Вторичные иммунодефициты характеризуются нарушением гуморального и клеточного иммунитета, синтеза компонентов комплимента, отсутствием или снижением активности цитотоксических лимфоцитов и макрофагов. Механизмы нарушения клеточного и гуморального иммунитета многочисленны. Во-первых, это относится к снижению числа Т-хелперов/индукторов и В-лимфоцитов. Падение числа Т-хелперов/индукторов может быть вызвано действием Т-лимфотропных вирусов, нарушением их дифференцировки и пролиферации в тимусе, сниженной продукцией предшественников лимфоцитов в костном мозге, появлением в крови ингибиторов пролиферации Т-лимфоцитов, анти-Т-лимфоцитарных антител, дефектами в продукции гормонов тимуса и Т-клеточного ростового фактора (ИЛ-2), нарушением функции акцессорных клеток, увеличением числа Т-супрессоров, а также медикаментозными средствами (циклоспорином А, кортикостероидами, андрогенами, антибиотиками.
         Уменьшение числа В-лимфоцитов может быть связано со снижением продукции предшественников В-лимфоцитов в костном мозге, нарушением их дифференцировки и пролиферации в лимфоидных органах, увеличением числа или дефектами функции Т-супрессоров, нарушением функции Т-лимфоцитов, продуцирующих В-клеточный ростовой фактор (ИЛ-4) и факторы дифференцировки (ИЛ-5,6,7).

2. Лечение вторичных иммунодефицитов

            Результаты изучения химической структуры, фармакодинамики и фармакокинетики, практического применения иммуностимуляторов не дают однозначных ответов на многие вопросы, касающиеся показаний к иммуностимуляци, выбора конкретного препарата, схем и продолжительности лечения. При этом врачу приходится учитывать множество факторов: силу и механизм действия, путь введения препарата, пол, возраст, индивидуальную иммунореактивность больного, клинический вариант течения болезни, свойства возбудителя, наличие сопутствующих заболеваний и т.д. Но в любом случае, до выбора лечебных средств, крайне важно убедиться в том, какие именно нарушения в иммунной системе превалируют и степень их выраженности, для чего необходимо провести исследование иммунного статуса организма. На основании такого исследования можно определить выраженность обнаруженных нарушений, условно выделяя 3 степени иммунной недостаточности (по иммунологическим параметрам).  Под 1-й степенью понимают их снижение на 1-33% от нормы, под 2-й - на 34-66%, по 3-й - на 67-100 %. В зависимости от выраженности обнаруженной патологии могут применяться различные схемы терапии. Показанием к монокомпонентной иммунотерапии является:

1.    иммунодефицит 2-3-й степени по 1-2 показателям или 1-й степени по 3-5 параметрам одновременно;

2.    отягощенное затяжное клиническое течение заболевания;

3.    тяжелая сопутствующая патология, включая аллергические, аутоиммунные заболевания, истощение, ожирение, пожилой возраст, злокачественные новообразования;

4.    атипичные температурные реакции (склонность к продолжительному субфебрилитету, чрезмерно сильная или слабая температурная реакция или ее отсутствие при острых инфекционных заболеваниях).

         Показаниями к комбинированной иммунокорригирующей терапии, под которой подразумевается последовательное или одномоментное применение нескольких иммуностимуляторов, обладающих различным механизмом действия, а нередко и точками приложения, с целью устранения иммунологических расстройств, являются:

1.    хроническое течение (более 3 мес.) основного патологического процесса, частые рецидивы, сопутствующие осложнения, вторичные заболевания;

2.    выраженный синдром интоксикации, нарушения обмена веществ, потеря белка через почки или другими путями, глистная инвазия;

3.    безуспешная иммунокорригирующая монотерапия в течение 1 мес.;

4.    3-я степень иммунодепрессивного синдрома или комбинированное поражение Т- и В-звеньев иммунитета, Т- и В-лимфоцитов и макрофагов, разнонаправленные расстройства иммунной системы - повышение одних и снижение других показателей от уровня нормы;

5.    недостаточность стимулирующего эффекта препаратов или необходимость снижения дозировки для уменьшения риска развития побочных эффектов.

         Иногда выделяют в качестве самостоятельных так называемые альтернативную и предварительную иммунотерапию. Альтернативная имунотерапия может применяться в том случае, когда имеется опасность избыточной стимуляции отдельных иммунологических звеньев с угрозой развития аутоиммунного процесса (хронический тонзиллит, ревматизм, заболевания почек, печени). В таких случаях следует осторожно применять иммуностимуляторы, чтобы не спровоцировать аутоагрессию, и подумать о возможном одновременном назначении иммунодепрессантов. Альтернативная иммунотерапия, сочетающая одновременно и иммунодепрессанты и иммуностимуляторы, также применима в случае длительного использования иммунодепрессантов (например, при тяжелых формах инфекционно-аллергической бронхиальной астмы, рассеянном склерозе, некоторых болезнях крови), когда имеется опасность вызывать выраженные побочные эффекты (лейко- и лимфопения, развитие злокачественных новообразований, нарушение процессов адаптации). Показаниями к проведению альтернативной терапии являются наличие стимуляции 2-3-й степени одновременно 3-4 показателей иммунологического статуса, высокие титры аутоантител к антигенам внутренних органов.
         Принцип предварительной иммунокоррекции состоит в предварительном устранении имунопатологии с отсроченным использованием базовой терапии. Она применима, например, у больных с пиелонефритом, ревматизмом, холециститом, язвенной болезнью желудка, при подготовке больных к плановым хирургическим вмешательствам.
        

3. Классификация иммуностимуляторов:

1.Синтетические иммуностимуляторы: левамизол (декарис), леакадин, диуцифон.
2. Эндогенные иммуностимуляторы и их синтетические аналоги:
2.1. Препараты тимуса, красного костного мозга, селезенки и их синтетические аналоги: тималин, тимоген, тактивин (Т-активин), тимоптин, тимактид, тимостимулин, имунофан, миелопид, спленин.
2.2. Иммуноглобулины: человеческий поливалентный иммуноглобулин (интраглобин).
2.3. Интерфероны: человеческий иммунный интерферон-гамма, рекомбинантный интерферон гамма (гаммаферон, имукин).
2.4. Интерлейкины: рекомбинантный интерлейкин-2 (альдеслейкин, пролейкин, ронколейкин), рекомбинантный интерлейкин 1-бета (беталейкин).
3. Препараты микробного происхождения и их синтетические аналоги: пирогенал, продигиозан, рибомунил, имудон, ликопид.
4. Препараты других фармакологических классов с иммуностимулирующей активностью:
4.1. Адаптогены и препараты растительного происхождения: дибазол, бемитил, препараты эхинацеи, элеутерококка, женьшеня, родиолы розовой,
4.2. Витамины: кислота аскорбиновая (витамин С), токоферола ацетат (витамин Е), ретинола ацетат (витамин А).

         4. Синтетические иммуностимуляторы (левамизол (декарис), леакадин, диуцифон)
           

  Левамизол (декарис) представляет собой левовращающий изомер тетрамизола, производного имидазотиазола. Первоначально этот препарат был предложен в качестве противоглистного средства, так как он весьма эффективен при аскаридозе, однако при изучении антигельминтного действия левамизола было обнаружено, что он повышает общую сопротивляемость организма и может быть использован как средство для иммунотерапии.
         Левамизол в зрелых лимфоидных клетках повышает уровень внутриклеточного цГМФ, уменьшает содер-жание внутриклеточного цАМФ лимфоцитов и гранулоцитов, способствует повышению реактивности рецепторов на Т-клетках. Возможно воздействие левамизола на незрелые клетки через стимуляцию образования цАМФ (именно такой механизм действия предполагается и в отношении тимопоэтинов).
         Одной из основных точек иммуностимулирующего действия левамизола является его действие на Т-лимфоциты, преимущественно Т-хелперы/индукторы (CD4+). Препарат повышает чувствительность Т-лимфоцитов к тимическим факторам. Он стимулирует синтез белка в лимфоцитах и усиливает их бластный ответ. Увеличивает антителообразование за счет стимуляции макрофагов (включая фагоцитоз и хемотаксис) и Т-хелперов, стимулирует хемотаксис и фагоцитоз полиморфноядерных лейкоцитов, увеличивает число моноцитов в крови. Более подробные исследования продемонстрировали, что левамизол может выполнять не только функции иммуностимулятора, способного усилить слабую реакцию клеточного иммунитета, но и иммуномодулятора, несколько ослабляя чрезмерный и не действуя на нормальный иммунный ответ. Важно отметить, что левамизол активирует альтерна-тивный путь комплемента in vitro, за которым следует быстрая активация С5а in vitro и in vivo и быстрая агрегация гранулоцитов. Вероятно, с этим связана глубокая нейтропения, которую препарат может вызывать в организме.
         Эффект левамизола наступает медленно и сохраняется непродолжительное время. Первые клинические признаки улучшения следует ожидать через 8-12 недель от начала лечения, а окончательное суждение об эффективности левамизола можно сделать через 4-6 месяцев.
         Левамизол назначают в суточной дозе от 50 до 150 мг на один прием. Известны различные схемы использования препарата - ежедневная и прерывистая (прием левамизола 1-3 раза в неделю). При онкологических заболеваниях рекомендуется соблюдать принцип раннего (через 2-3 дня после химиотерапии или через 1 день поле лучевого лечения) назначения левамизола после лечения цитостатиками. Наиболее целесообразно использование препарата в комплексной терапии с другими препаратамию. Основные показания к применению левамизола представлены в таблице 2.
            В процессе лечения у 25-30% больных развиваются разнообразные, в том числе опасные, осложнения.  Наиболее тяжелыми следует считать нередко наблюдаемый агранулоцитоз, приводящий иногда к летальному исходу, и энцефалопатию с резкими головными болями и нарушениями ориентации больного (вплоть до коматозного состояния). Агранулоцитоз наиболее часто наблюдается у пациентов-ревматиков, редко (и только в тяжелых случаях) может неожиданно появляться и исчезать спустя 7-10 дней после прекращения лечения, может проявляться как бессимптомно, так и с симптомами гриппа. Возникновение даже незначительных симптомов этих осложнений требует срочной отмены препарата. Во время лечения левамизолом нельзя назначать большие дозы кортикостероидов или цитостатиков (число случаев возникновения побочных эффектов выше, когда он используется в комбинации, например, с 5-фторурацилом), а также одновременно использовать несколько противоревматических препаратов. Число лейкоцитов обычно нормализуется без прекращения терапии левамизолом. Тромбоцитопения большей частью также протекает бессимптомно. Сравнительно недавно выявлена стимуляция левамизолом всех субпопуляций Т-лимфоцитов, что требует осторожности при применении препарата, так как при повышении активности некоторых субпопуляций (например Т-хелперов/индукторов) в ряде случаев может наблюдаться ухудшение.

     Диуцифон - производное диаминодифенилсульфона с двумя остатками метилурацила, синтезированное в расчете на получение активного противолепрозного препарата с лучшей переносимостью, чем диаминодифенил-сульфон, и со стимулирующим влиянием на обменные процессы. Под влиянием диуцифона происходит активация клеток-продуцентов ИЛ-2 и значительное увеличение секреции ими этого цитокина. В результате просходит стимуляция Т-клеточного звена иммунитета, наблюдается повышение числа киллерных клеток. Препарат может быть использован не только для системного применения, но и для экстракорпоральной иммунофармакотерапии (например для лечения тяжелого атопического синдрома). Как стимулятор Т-клеточного иммунитета более активен, чем левамизол, в связи с чем может назначаться больным с Т-клеточными иммунодефицитами в тех случаях, когда применение левамизола нежелательно.
                       

5.1. Препараты тимуса, красного костного мозга, селезенки и их синтетические аналоги (тималин, тимоген, тактивин, тимоптин, тимактид, тимостимулин, имунофан)

           Препараты тимических пептидов и их синтетические аналоги (тималин, тимоген, тактивин, тимоптин,  тимактид, тимостимулин, имунофан) являются функциональными аналогами естественных тимических факторов, вырабатываемых в организме и представленых семействами тимозинов, тимопоэтинов и сывороточным тимическим фактором (тимулином). Данные цитокины продуцируются клетками тимуса и обеспечивают гуморальную регуляцию пролиферации и дифференцировки клеток периферической иммунной системы.

    В основе механизма действия данных препаратов лежит способность, связываясь со специфическими рецепторами, изменять образование и концентрацию в цитоплазме иммунокомпетентных клеток вторичных мессенджеров: цАМФ, И3Ф, ДАГ, ионов кальция с последующей передачей сигнала на различные индукторы. Ряд пептидных препаратов тимуса способны вызывать стимуляцию синтеза простогландинов группы Е, действие которых, вероятно, реализуется через цГМФ. Таким образом, изменяя в клетках соотношение цГМФ/цАМФ, пептидные препараты тимуса способны регулировать процессы пролиферации/дифференцировки иммунокомпе-тентных клеток. Иммуностимулирующее действие пептидов тимуса и их аналогов выражается в адекватном изменении функционального сосстояния клеток Т-системы иммунитета, тенденцией к восстановлению баланса субпопуляций Т-лимфоцитов и их функциональной активности. При этом сниженные показатели могут увеличива-ются, а гиперреактивные процессы среди отдельных субпопуляций Т-лимфоцитов возвращаются до значений, близких к нормальному уровню, что свидетельствует о наличии у препаратов иммуномодулирующего эффекта. Под влиянием препаратов усиливается продукция альфа- и гамма-интерферонов. Помимо стимуляции Т-системы иммунитета, вторично, могут стимулировать В-систему и макрофагально/моноцитарное звено иммунитета, активность ЕК-клеток. Особенности и основные показания к назначению препаратов представлены ниже.
         Тималин - препарат, представляющий собой комплекс полипептидных фракций, выделенных из тимуса крупного рогатого скота. Кроме иммуномодулирующего действия стимулирует также процессы регенерации.
         Тактивин (Т-активин) - препарат полипептидной природы, полученный из вилочковой железы крупного рогатого скота. Дополнительно способен восстанавливать функциональную активность стволовых клеток.
         Несколько отличается от ранее описаных препаратов вилозен - лиофилизированный диализат экстракта вилочковой железы крупного рогатого скота, содержащий соединения нуклеотидной и нуклеозидной природы, аминокислоты, олигопептиды, амины, неорганические соли. Наряду со стимуляцией пролиферации и дифференци-ровки Т-лимфоцитов, подавляет развитие реакций гиперчувствительности немедленного типа. Назначается взрослым и детям старшего возраста при первых признаках заболевания или профилактически (до появления клинических симптомов). Используется только местно в виде капель в нос или интраназальных ингаляций.    

         Тимоген (глутамилтриптофан) - является синтетически полученным дипептидом, состоящим из остатков аминокислот - глутамина и триптофана. Идентичный по структуре иммуноактивный дипептид был выделен из препарата тимуса (тималина) методом высокоактивной жидкостной хромотографии. По иммуностимулирующему действию и показаниям к применению он в основном сходен с другими иммуностимуляторами.
         Имунофан - гексапептид, синтетическое производное тимопоэтина. Обладает дополнительным антиоксидантным действием. Действие препарата начинает развиваться в течение 2-3 часов (быстрая фаза) и продолжается до 4 месяцев (средняя и медленная фаза). Во время быстрой фазы (2-3 суток) проявляются прежде всего антиокси-дантные свойства препарата, реализующиеся за счет стимуляции продукции церулоплазмина, лактоферина, активности каталазы. Как следствие - снижение процессов перекисного окисления белков и липидов клеточных мембран. В течение средней фазы (начинается через 2-3 суток и длится до 7-10) происходит усиление реакций фагоцитоза. И, наконец, медленная фаза (начинает развиваться на 7-10 сутки и продолжается до 4 месяцев) характеризуется иммунорегуляторным действием препарата. Имунофан оказывает выраженное влияние на продукцию специфических противовирусных и антибактериальных антител, не оказывая при этом влияния на продукцию реагиновых антител и не усиливая реакций РГНА.

         Миелопид - иммуностимулирующий препарат пептидной природы, получаемый методом твердофазной экстракции из культуры клеток костного мозга млекопитающих (свиней или телят). В настоящее время выделены отдельные пептиды, у которых определены основные эффекты. Так, пептид МП1 обеспечивает иммунокоррегирующий эффект миелопида, восстанавливая и усиливая антителообразование при различных дефектах этого процесса. Мишенью являются Т-хелперы/индукторы, участвующие в антителообразовании. МП2 обладает противоопухолевой активностью: тормозит рост опухоли, снижает ее ингибирующее действие на Т-лимфоциты, восстанавливает их активность (в том числе пролиферативную). МП3 стимулирует фагоцитоз, МП4 усиливает дифференцировку клеток в костном мозге. При иммунодефицитных состояниях препарат восстанавливает показатели В- и Т-систем иммунитета, увеличивает абсолютное и относительное количество В-лимфоцитов в периферической крови, нормализует пролиферацию ЕК-клеток и соотношение CD4+/CD8+ лимфоцитов. Стимулирует продукцию антител на высоте иммунного ответа и функциональную активность иммунокомпетентных клеток. Преимущественное влияние оказывает на В-систему иммунитета.
        

         Спленин - иммуностимулирующий препарат пептидной природы, получаемый из селезенки крупного рогатого скота. По своим иммуностимулирующим свойствам близок к миелопиду. Также преимущественное влияние оказывает на В-систему иммунитета. Увеличивает количество Т-супрессоров. Экспериментальные данные показывают, что препарат нормализует азотистый обмена

            5.2. Иммуноглобулины (человеческий поливалентный иммуноглобулин (интраглобин)

         Иммуноглобулинами называются белки, которые синтезируются под влиянием антигена и специфически с ним реагируют. При электрофорезе они локализуются в глобулиновых фракциях. Преобладающими иммуноглобулинами сыворотки, составляющими около 75 % общих иммуноглобулинов и 10-20 % общего белка сыворотки являются иммуноглобулины G (IgG). Иммуноглобулины G - это мономеры, включающие 4 субкласса (IgG1 - 77%; IgG2 - 11%; IgG3 - 9%; IgG4 - 3%), которые отличаются друг от друга по аминокислотному составу и антигенным свойствам. Их содержание в сыворотке крови колеблется от 8 до 16,8 мг/мл, период полураспада составляет 20-28 дней, а синтезируется в течение суток от 13 до 30 мг/кг. Антитела субклассов IgG1 и IgG4 специфически связыва-ются через Fc-фрагменты с возбудителем (иммунное опсонирование), взаимодействуют с Fc-рецепторами фагоцитов (макрофагов, полиморфноядерных лейкоцитов), способствуя тем самым фагоцитозу возбудителя. Антитела класса IgG играют основополагающую роль в гуморальном иммунитете при инфекционных заболеваниях, вызывая гибель возбудителя с участием комплемента и опсонизируя фагоцитарные клетки. Они способны нейтрализвать бактериальные экзотоксины, связывать комплемент, участвовать в реакции преципитации. IgG проходит через плаценту к плоду, и к моменту родов их концентрация достигает максимума, формируя антиинфекционный иммунитет у новорожденных, однако быстро снижается.
         Инфекции обычно вызывают повышение в сыворотке крови уровня иммуноглобулинов всех классов. Помимо инфекции повышение уровня IgG наблюдается при аутоиммунных заболеваниях, хроническом гепатите. Лимфопролиферативные заболевание иммуноглобулин - секретирующих клеток (плазмоцитомы) вызывают повышение уровня иммуноглобулинов одного класса. Снижение уровня иммуноглобулинов наблюдается при состояниях, связанных с массивной потерей белка из организма, при наследственных дефицитах.

         Иммуноглобулины М - это наиболее "ранние" из всех классов ИГ, включающие 2 субкласса: IgM1 (65%) и IgM2 (35%). Их концентрация в сыворотке крови колеблется от 0,5 до 1,9 г/л или 6% от общего содержания ИГ. За сутки синтезируется 3-17 мг/кг, а период их полураспада составляет 4-8 суток. Они не проникают через плаценту. IgM появляется у плода и участвует в антиинфекционной защите. Они способны агглютинировать бактерии, нейтрализовать вирусы, активировать комплемент. IgM играет важную роль в элиминации возбудителя из кровеносного русла, в активации фагоцитоза. Значительное повышение концентрации IgM в крови наблюдается при ряде инфекций (малярия, трипаносомозе) как у взрослых, так и у новорожденных. Он отличается высокой активностью в реакциях агглютинации, лизиса и связывания эндотоксинов грамотрицательных бактерий.
         Иммуноглобулины А - это секреторные иммуноглобулины, включающие 2 субкласса: IgA1 (90%) и IgA2 (10%). Содержание IgA в сыворотке крови колеблется от 1,4 до 4,2 г/л или 13% от общего количества ИГ; ежедневно синтезируется от 3 до 50 мкг/кг. Период полураспада антител составляет 4-5 суток. IgA содержится в молоке, молозиве, слюне, в слезном, бронхиальном и желудочно-кишечном секрете, желчи, моче. Это основной вид иммуноглобулинов, участвующих в местном иммунитете. Они препятствуют прикреплению бактерий к слизистой, нейтрализуют энтеротоксин, активируют фагоцитоз и комплемент. IgA не определяется у новорожденных. В слюне он появляется у детей в возрасте 2 месяца. Возраст 3 мес. определяется как критический период; этот период особенно важен для диагностики врожденной или транзиторной недостаточности местного иммунитета.
         Основная масса IgM находится в плазме, а IgG и IgA распределяются примерно в одинаковых соотношениях между плазмой и межсосудистой тканью. Молекулы каждого класса иммуноглобулинов могут существовать как в виде свободных антител, так и в виде молекул, прикрепленных к клеточной мембране (т.е. служить в качестве рецепторов В-лимфоцитов).
         Из множества препаратов иммуноглобулинов наилучшими считаются препараты с сохранением интактных молекул, то есть полученные без применения ферментов и химических модификаций.

            Человеческий поливалентный иммуноглобулин (интраглобин) - содержит в 1 мл раствора для инфузий белка плазмы человека 50 мг, при этом количество иммуноглобулина достигает 95% (IgM 6 мг, IgA 6 мг, IgG 38 мг). Используется для лечения врожденных иммунодефицитных состояний (врожденный полный или частичный иммунодефицит, вариационный иммунодефицит, тяжелые комбинированные иммунодефициты, синдром Вискотта-Алдриха); идиопатической тромбоцитарной пурпуры (особенно острые формы у детей); приобретенного иммунодефицита (хроническая лимфоцитарная лейкемия, СПИД у детей, трансплантация костного мозга и другие виды трансплантаций); синдрома Кавасаки (в качестве дополнения к терапии ацетилсалициловой кислотой); профилактики и терапия инфекционных заболеваний (в сочетании с антибиотиками), особенно сепсиса, вызываемого грамотрицательными или грамположительными бактериями.
            Одним из наиболее опасных побочных эффектов является асептический менингит, признаки которого мо-гут появляться в интервале от нескольких часов до нескольких дней после инфузии и бесследно исчезать после прекращения терапии. Особое внимание при введении необходимо уделять скорости введения препарата (особенно у больных полным или частичным дефицитом иммуноглобулинов), поскольку определенные побочные эффекты обусловлены скоростью введения.

             5.3. Интерфероны

   Интерфероны - это группа биологически активных белков или гликопротеидов, синтезируемых клеткой в процессе защитной реакции на чужеродные агенты - вирусную инфекцию, антигенное или митогенное воздействие. Известно более 20 интерферонов, различающихся по структуре и биологическим свойствам и составляющих три вида (a, b, g), объединенных в два типа (I - a и b, II - g). Одним из существенных различий между интерферонами I-го типа II-го типа (g-ИФН) является то, что индукторы типа I действуют на многие виды клеток, а индукторы типа II только на иммунокомпетентные. Соответственно, наиболее мощным иммуностимулирующим действием и способностью стимулировать неспецифическую защиту организма обладает g-ИФН.
         Основными продуцентами g-ИФН являются Т-лимфоциты CD4+, то есть Т-хелперы 1-го типа (Tх1). Про-цесс синтеза зависит от присутствия вспомогательных клеток, в основном моноцитов и макрофагов. Последние не вырабатывают g-ИФН непосредственно сами.

         Между иммунной и интерфероновой системами существуют тесные прямые и обратные связи. ИФН могут воздействовать на иммунную систему различными путями: изменяя экспрессию мембранных рецепторов и антигенов системы ГКГ; продукцию и секрецию внутриклеточных белков; функциональную активность иммуно-компетентных клеток.

            Одним из главных свойств g-ИФН является активация Тх1-лимфоцитов и макрофагов. Он ингибирует пролиферацию и усиливает функциональную активность цитолитических Т-лимфоцитов, а также может увеличивать количество Т-супрессоров за счет активации пула Ia+ макрофагов и непосредственной стимуляции пролиферации CD8+клеток. b-ИФН выступает как антагонист g-ИФН: он является мощным ингибитором Т-супрессоров.
         g-ИФН способен ингибировать дифференцировку В-лимфоцитов, а большие дозы интерферонов всех типов оказывают супрессорное воздействие на продукцию антител на ранних этапах антителогенеза. Степень подавления синтеза антител зависит от уровня дифференцировки клеток-продуцентов: менее дифференцированные клетки более чувствительны к супрессорному влиянию интерферонов.
         g-ИФН активирует специфический клеточный иммунитет, с одной стороны, а с другой стимулирует естественные киллеры и цитотоксичность макрофагов, повышая неспецифическую резистентность организма. g-ИФН стимулирует созревание функционально неактивных пре-ЕK в активные формы, способные вступать в литический цикл и проявлять цитотоксические свойства в отношении различных клеток-мишеней путем активации механизмов выработки цитотоксических факторов. Интерферон необходим для нормального рециклинга ЕK, подготовки клетки к следующему литическому циклу. Он стимулирует цитотоксические и регуляторные функции моноцитов, также входящих в систему естественной цитотоксичности и способных модулировать активность ЕK 
         Обладая такими свойствами, g-ИФН проявляет и противоопухолевую активность. При этом, наряду с активацией цитотоксических клеток, осуществляющих киллинг опухолевых клеток, стимуляцией киллерной активности макрофагов, происходит повышение экспрессии молекул I класса ГКГ на опухолевых клетках, что способствует усилению распознаваемости их лимфоцитами, увеличивается представление опухолевых антигенов мононуклеарными фагоцитами. Необходимость такой активации связана с подавлением функции лимфоцитов метаболитами злокачественных клеток. g-ИФН также усиливает на мембранах различных популяций клеток экспрессию антигенов II класса ГКГ.

         g-ИФН усиливает способность зрелых гранулоцитов осуществлять антителозависимую клеточную цитотоксичность (через увеличение экспрессии Fc-рецепторов и активацию цитолитического механизма), активирует их кислородный обмен и способность к выделению протеолитических ферментов, поддерживает жизнеспособность (удлиняет жизнь нейтрофилов in vitro в 2-3 раза). Он также является одним из факторов активации макрофагов, вызывает активацию окислительного метаболизма и антипротозойных кислородных и некислородных механизмов.
         Препараты ИФН усиливают фагоцитарную активность тканевых макрофагов и моноцитов крови человека. g-ИФН восстанавливает дефектную функцию фагоцитов, повышает способность к фагоцитозу и антителозависимой клеточной цитотоксичности, усиливает окислительные процессы.
         Одним из возможных механизмов повышения активности фагоцитирующих клеток под действием интерферона является влияние на экспрессию Fc-рецепторов на фагоцитирующих клетках (в том числе для для IgG). Воздействуя на Fc-рецепторы, g-ИФН стимулирует практически все функции макрофагов: изменяет морфологию клеток, усиливает экспрессию поверхностных рецепторов и антигенов, их способность к неспецифическому лизису опухолевых клеток, паразитов, фагоцитарную активность клеток, уничтожение иммунных комплексов. g-ИФН является самым сильным специализированным индуктором дифференцировки моноцитов.

         Особый интерес представляет выявленное в последние годы антибактериальное действие интерферонов в отношении преимущественно грам+ микроорганизмов, которое, очевидно, связано с повышением фагоцитарной активности, образованием иммуноглобулинов, усилением цитотоксичности естественных киллеров. Есть работы, показывающие, что препараты интерферонов повышают, по крайней мере in vitro, чувствительность бактерий к ряду антибиотиков. Так, рекомбинантные интерфероны in vitro и in vivo активируют механизмы захвата и переваривания золотистого стафилококка, хламидий, легионелл, токсоплазм.
         g-ИФН применяют для лечения инфекционных, онкологических, аутоиммунных и аллергических заболеваний и, хотя прошло уже более двух четверти века с начала использования этого препарата, до сих пор имеются лишь общие рекомендации по применению препарата, к которым всегда следует относиться критически. g-ИФН, как и любой другой препарат интерферона - крайне трудный для врача препарат, так как при его назначении необходимо учитывать целую гамму зачастую противоречивых обстоятельств. Клиническое применение препаратов этой группы требует обязательного иммунологического контроля. Поэтому выбор препарата должен осуществляться с учетом его индивидуальных иммуномодулирующих эффектов и состояния иммунной системы (клинические данные, данные иммунного и интерферонового статуса) больного.
         Применяют 3 схемы введения g-ИФН: терапевтическую (для лечения инфекций), профилактическую (для предотвращения оппортунистических инфекций при СПИДе, для профилактики инфекционных осложнений при хроническом грануломатозе, врождённых Т-клеточных иммунодефицитах) и смешанную (главным образом для лечения онкологических заболеваний). При инфекционных заболеваниях разовые дозы g-ИФН определяются спецификой патологического процесса и должны быть достаточными для проявления иммуностимулирующего и корригирующего влияния ИФН. Местное введение ИФН, в ряде случаев, значительно эффективнее, чем системное, так как позволяет добиться активации органоспецифических субпопуляций эффекторных клеток иммунной системы.
         При онкологических заболеваниях тактика медицинского применения g-ИФН зависит от характера опухоли, клинического состояния больного и должна учитывать схему использования других методов терапии. Курс лечения интерфероном может сочетаться с другими средствами химиотерапии, а также с радиотерапией. Необходимо учитывать, что наряду с чувствительными к интерфернотерапии опухолями (аденокарцинома почки, саркома легкого, злокачественная меланома, нейробластомы, опухоли лимфоидных эндокринных и генеративных органов) имеются и более устойчивые - опухоли желудка, прямой кишки, печени. Как правило, более высокой чувствительностью обладают вирусиндуцированные опухоли - папилломы гортани, мочевого пузыря, назофарингеальная карцинома.
         Эффективная доза g-ИФН находится в диапазоне 0,2-10000 МЕ в 1 мл крови, в зависимости от типа клеток на которые направлено его действие. Дозу интерферона рассчитывают по количеству кг массы тела или м2 поверхности тела; если на кг веса тела необходимо вводить 1 мкг, то на м2 поверхности тела 40 мкг. В 1 мкг рекомбинантного ИФН-g содержится, примерно 104 МЕ, но количество может варьировать у различных коммерче-ских препаратов. Вводить g-ИФН можно подкожно, внутрикожно, внутримышечно, внутривенно, интраназально и местно. Максимальная переносимая доза при внутримышечном введении 107 МЕ.

         Показана выраженная эффективность применения g-ИФН при хронической гранулематозной болезни: уменьшение на 67% относительного риска развития тяжелых инфекций у больных, получавших g-ИФН, по сравнению с получавшими плацебо. В то же время не обнаружено особых преимуществ g-ИФН перед профилактикой осложнений бисептолом, не доказана эффективность в предупреждении аспергиллеза.
         Недостаточно изучена эффективность и механизм действия g-ИФН при ревматоидном артрите. Установлено, что при данной патологии он снижает повышенную выработку ИЛ-1 мононуклеарными клетками. Кроме того, в культуре ткани g-ИФН оказывает антипролиферативное воздействие, подавляет стимулированную ИЛ-1 выработку простагландина Е2 и коллагеназы хондроцитами и синовиальными клетками, тормозит резорбцию хряща. При использовании g-ИФН (гаммаферона) у больных ревматическим артритом в качестве монотерапии, или в сочетании с метотрексатом по 7,5 мг в неделю наблюдается отчетливое клиническое улучшение, причем при проведении монотераппи g-ИФН результаты несколько лучше.
         g-ИФН менее эффективен при вирусных инфекциях, чем a-ИФН, однако при нарушениях иммунорегуляции и аутоиммунных процессах его эффективность выше. Эффективность g-ИФН можно усилить введением ряда препаратов - тактивина, цианкобаламина (но не тиамина). Хорошими индукторами g-ИФН являются антиоксиданты различного происхождения, среди которых наиболее хорошо изучен токоферол. Не обладая интерфероногенной активностью, он, тем не менее, увеличивает выход g-ИФН в 2-4 раза. Минимальная эффективная доза 0,1 мг/мл перорально после еды 1-2 раза в день на протяжении 3-4 дней.
         Не рекомендуется вводить g-ИФН в дозах >108 МЕ, по причине появления дозозависимой лихорадки с симптомами гриппа, которые возникают через несколько часов после подкожного введения, или через 30-60 минут после внутривенного введения. Повторные введения ИФН-g сопровождаются разнообразными побочными эффектами. Длительное применение высоких доз g-ИФН вызывает обратимую супрессию всех элементов костного мозга.

5.4. Интерлейкины (рекомбинантный интерлейкин 1-бета (беталейкин), рекомбинантный интерлейкин-2 (пролейкин, ронколейкин))

       Рекомбинантный человеческий интерлейкин 1-бета (беталейкин) является аналогом естественного ИЛ-1. В организме ИЛ-1 является индуцибельным белком, продукция которого осуществляется главным образом моноцитами и макрофагами. Синтез ИЛ-1 начинается в ответ на внедрение микроорганизмов либо при повреждении тканей и необходимости осуществления всего комплекса защитных реакций, именуемых острофазовым ответом. Одно из главных свойств ИЛ-1, заключается в способности стимулировать функции многих типов лейкоцитов в ходе осуществления защитных реакций. Кроме иммуностимулируюшего действия ИЛ-1 вызывает подъем температуры тела, изменяет продукцию белков острой фазы воспаления и содержания ионов металлов в плазме крови, стимулирует костномозговое кроветворение, повышает иммунологическую реактивность, воздействует на функции фибробластов и эндотелиальных клеток.
          Иммуностимулирующее действие ИЛ-1 является важнейшим свойством данного цитокина и лежит в основе всего комплекса вызываемых им биологических эффектов, направленных на формирование защитных реакций организма. ИЛ-1 стимулирует как неспецифические механизмы резистентности, связанные главным образом с активацией функциональной активности нейтрофильных лейкоцитов (возрастание миграции, бактерицидности и фагоцитоза), так и специфический иммунный ответ. Механизм иммуностимулирующего действия ИЛ-1 связан с воздействием на специфические рецепторы на клетках-мишенях, что сопровождается увеличением дифференцировки лимфоцитов и повышением их функциональной активности, а именно, усилением синтеза ИЛ-1, повышени-ем ИЛ-2-зависимой пролиферации и увеличением антителообразования. Препарат вызывает возрастание относительного содержания Т-лимфоцитов периферической крови, экспрессирующих поверхностные маркеры CD3+, B-лимфоцитов (CD20+), а также увеличивает число клеток, несущих мембранные рецепторы к ИЛ-2 (CD25+). Клинические испытания продемонстрировали высокую эффективность применения препаратов ИЛ-1b в качестве иммуностимуляторов для коррекции вторичных иммунодефицитных состояний у больных с гнойно-септическими процессами.
         ИЛ-1способен стимулировать пролиферацию стволовых клеток костномозговой ткани, а не только поздние предшественники кроветворения (как КСФ). Под влиянием препарата экспрессируется ген и возрастает продукция фактора роста стволовых клеток (ФРСК), а также экспрессия рецептора для ФРСК. Кроме того, он стимулирует продукцию всех типов колониестимулирующих факторов различными клетками тканей организма, и в частности, клетками микроокружения костного мозга, фибробластами и макрофагами. Данное свойство ИЛ-1 находит свое применение в восстановлении костномозгового кроветворения после воздействия токсических веществ, химиотерапевтических препаратов и облучения).  

6. Препараты микробного происхождения и их синтетические аналоги (пирогенал, продигиозан, имудон, рибомунил, ликопид)

     Главной мишенью действия препаратов микробного происхождения служат клетки моноцитарно-макрофагальной системы, основной функцией которых является элиминация патогенов из организма. В свою очередь, последние, как правило, усиливают функциональную активность этих клеток, стимулируя фагоцитоз и микробицидность. Параллельно с этим происходит и активация цитотоксической функции макрофагов. Как правило, активированные моноциты и макрофаги начинают синтезировать ряд цитокинов: ИЛ-1 и 3, фактор некроза опухоли, колониестимулирующие факторы и др. Следствием этого является активация как гуморального, так и клеточного звеньев иммунитета. Предполагается наличие у препаратов данной группы интерфероногенной активности.
         Пирогенал представляет собой липополисахарид, образующийся в процессе жизнедеятельности Рseudomonas aeruginosa и других микроорганизмов. Его активность определяют биологическим путем и выражают в МПД (минимальная пирогенная доза).
         После введения пирогенал вызывает кратковременную лейкопению, которая через несколько часов сменя-ется лейкоцитозом (число лейкоцитов в периферической крови увеличивается на 40-50%) в основном за счет палочкоядерных и сегментоядерных нейтрофильных гранулоцитов. Этот эффект длится до суток. Активность нейтрофильных гранулоцитов под действием пирогенала возрастает уже через 12 часов после введения. В реакциях фагоцитоза существенно увеличиваются все показатели: фагоцитарное число, фагоцитарный индекс, степень завершенности фагоцитоза, активность лизосомальных ферментов). Эти характеристики остаются повышенными даже после нормализации количества лейкоцитов в периферической крови.

         Наряду со стимуляцией функций лейкоцитов, пирогенал стимулирует макрофаги, которые активно участвуют в фагоцитозе, а также процессинге и презентации антигена. Вторично может увеличиваться антителогенез. Такой эффект даже после однократного введения пирогенала продолжается в течение 7-10 дней даже на фоне глюкокортикоидной терапии.
         Повышая температуру тела посредством воздействия на центральные механизмы терморегуляции, пирогенал в организме имитирует эффекты ИЛ-1 и создает температурный оптимум для действия последнего. Подобно ИЛ-1 препарат является индуктором эндогенного интерферона.
         При введении пирогенала, наряду с иммуностимулирующим эффектом наблюдается увеличение проницаемости тканей, в том числе гематоэнцефалического барьера, подавление развития рубцовой ткани, улучшение восстановительных процессов в нервной ткани. Препарат способствует лучшему проникновению химиотерапевтических веществ в очаг поражения.

         Продигиозан - высокополимерный липополисахаридный комплекс, выделенный из Bac.prodigiosum. Наиболее отчетливый эффект при введении препарата отмечается в макрофагах и нейтрофильных гранулоцитах, количество которых заметно повышается, резко увеличивается их фагоцитарная функция, активность протеолитических ферментов, выраженность окислительно-восстановительных реакций. Количество лейкоцитов возвращается к первоначальному через 1-2 суток после однократного введения препарата, а фагоцитарная активность остается повышенной еще и не 3-и сутки.

       Под влиянием препарата происходит стимуляция синтеза и выделения ГК надпочечниками как следствие активации гипофизарно-адреналовой системы. Хотя этот эффект не всегда проявляется достаточно четко, препарат снижает степень выраженности аллергических реакций.
         Дозу продигиозана устанавливают индивидуально в зависимости от характера и тяжести заболевания, переносимости и эффективности лечения. Переносимость препарата определяют, вводя внутримышечно взрослым 15 мкг, а детям 10 мкг препарата.

            Местное иммуностимулирующее действие оказывает препарат имудон, состоящий из смеси лизатов различных микроорганизмов. Под влиянием препарата происходит увеличение содержания лизоцима в слюне, стимулируется выработка антител и фагоцитарная активность макрофагов. Применяется имудон при инфекционно-воспалительных заболеваниях полости рта, глотки и гортани.

      Ликопид (глюкозаминилмурамилдипептид) - представляет собой синтетический аналог универсального фрагмента клеточной оболочки практически всех бактерий. При вторичных иммунодефицитах в дозах 1-10 мг он увеличивает активность фагоцитов (макрофагов и нейтрофилов), Т- и В-лимфоцитов. При этом возрастает бактерицидная и цитотоксическая активность фагоцитов, стимулируется синтез специфических антител и цитокинов (интерлейкинов, фактора некроза опухолей, интерферонов и колониестимулирующих факторов). Применение ликопида в комплексной терапии позволяет повысить эффективность антибактериальной, противогрибковой и противовирусной терапии, сократить продолжительность лечения и снизить дозу химиотерапевтических средств.

7. Адаптогены и препараты растительного происхождения (дибазол, бемитил, эхинацин, препараты элеутерококка, женьшеня, родиолы розовой, тонзилгон)

            Дибазол и бемитил являются производными бензимидазола и могут быть отнесены к классу синтетических адаптогенов, оказывающих многостороннее действие на организм и повышающих его резистентность ко многим воздействиям.

         Иммуностимулирующая активность дибазола связана с регуляцией соотношения цГМФ/цАМФ в иммун-ных клетках (повышение содержания цГМФ), что приводит к пролиферации зрелых сенсибилизированных Т- и В-лимфоцитов, секреции ими факторов взаимного регулирования, кооперативной реакции и активации клеточной эффекторной функции клеток. Стимулирует выработку поствакцинальных антител, усиливает фагоцитарную активность палочкоядерных лейкоцитов, повышает завершенность фагоцитоза, увеличивает бактерицидные свойства кожи и крови, интерфероногенность.

         При острых инфекциях препарат обладает преимущественно профилактическим, но не лечебным действием. Возможно комбинирование дибазола с левамизолом (при частых и затяжных острых респираторных заболеваниях) или с декамевитом. Кроме иммуностимулирующего действия, дибазол обладает сосудорасширяющим и спазмолитическим действием.
         Бемитил обладает одновременно несколькими видами фармакологической активности - гепатопротекторной, иммуностимулирующей, антиоксидантной, адаптогенной. Иммуностимулирующее (вернее иммуномодулирующее) действие препарата наиболее полно изучено при хронических гепатитах. Под действием препарата стимулируется рост общего числа Т-лимфоцитов и их субпопуляций, восстанавливается соотношение CD4+/CD8+ лимфоцитов. Происходит снижение уровня патологически повышенных иммуноглобулинов, сопряженное с уменьшением общего числа В-лимфоцитов, и как следствие - снижение циркулирующих иммунных комплексов. В то же время, бемитил способен ограничивать активность макрофагов, снижать выработку ИЛ-1 и g-ИФН в комплексе с увеличением секреции таких цитокинов, как РАИЛ-1 и ИФН-альфа, что уменьшает риск развития иммунопатологических процессов при хронических гепатитах различной этиологии и выраженность воспалительных процессов в печени.
         При ОРВИ иммуномодулирующее действие бемитила проявляется в увеличении как относительного, так и абсолютно количества Т-лимфоцитов (преимущественно хелперов/индукторов), повышении уровня иммуноглобулинов G и А. Последний фактор имеет особое значение, так как дефицит антител указанного класса во многом определяет риск заражения ОРВИ. Иммуностимулирующее действие препарата развивается достаточно быстро.
         Растительные препараты (препараты эхинацеи, элеутерококка, женьшеня, родиолы розовой, тонзилгон Н) достаточно широко используются в клинической практике в качестве адаптогенов и "мягких" иммуностимуляторов. Пожалуй, это единственные препараты с иммуностимулирующим эффектом, которые могут назначаться при иммунных дисфункциях даже без предварительной оценки иммунного статуса организма и выявления точных нарушений в системе иммунитета. Механизмы их действия до конца не изучены. Но предполагается, что под влиянием адаптогенов происходит активация энергетического и пластического обеспечения защитных реакций организма путем ускорения реакций ключевых ферментных систем и биосинтетических процессов с формированием состояния неспецифически повышенной резистентности организма. В пользу этого предположения свидетельствует увеличение синтеза белка и нуклеиновых кислот in vivo, особенно в условиях дополнительной стимуляции этих процессов.

         При оценке влияния этих препаратов на иммунитет как правило отмечается повышение скорости развития и и напряженности специфического и неспецифического иммунитета, в связи с чем растет устойчивость организма к инфекции. Указывается на нормализующее влияние препаратов на количество Т-лимфоцитов (преимущественно Т-цитотоксических/супрессоров), В-лимфоцитов, О-клеток, стимуляцию продукции эндогенного интерферона. Активируется фагоцитарная активность гранулоцитов и макрофагов. Адаптогены способны модулировать активность ЕКК. Стимулируют специфическую бласттрансформацию лимфоцитов, фагоцитарную активность лейкоцитов, продукцию сывороточных гемагглютининов и антинейраминидазных антител. Практически все адаптогены оказывают антистрессорное действие на организм человека, а это в свою очередь нормализует протекание иммунных реакций.
         Есть данные, что при профилактическом назначении растительных адаптогенов в течение 1-2 месяцев снижается заболеваемость острыми респираторными инфекциями и гриппом. В эксперименте адаптогены препятствуют развитию лучевой болезни и снижают токсичность цитостатических препаратов. Используют препараты этой группы преимущественно для профилактики гриппа и других ОРВИ; при острых и хронических заболеваниях ЛОР-органов и дыхательных путей, а также для предупреждения развития иммунодефицитов в неблагоприятных условиях работы

Вывод

     Иммуномодуляторы назначают в комплексной терапии одновременно с антибиотиками, противогрибковыми, противопротозойными или противовирусными средствами.

     Целесообразным является назначение иммуномодуляторов с первого дня применения химиотерапевтического этиотропного средства.

     Иммуномодуляторы, действующие на фагоцитарное звено иммунитета, можно рекомендовать больным как с выявленными, так и с невыявленными нарушениями иммунного статуса, то есть основанием для назначения препарата является клиническая картина.

     При наличии в лечебно-профилактическом учреждении соответствующей материально-технической базы применение иммуномодуляторов следует проводить на фоне иммунологического мониторинга, который осуществляется вне зависимости от выявленных исходных изменений в иммунной системе.

     Иммуномодуляторы можно применять в виде монотерапии при проведении иммунореабилитационных мероприятий, в частности при неполном выздоровлении после перенесенного острого инфекционного заболевания.

     Ухудшение какого-либо параметра иммунитета, выявленного при иммунодиагностическом исследовании у практически здорового человека, не является основанием для назначения иммуномодулирующей терапии. Такие люди должны находиться на учете в соответствующем лечебно-профилактическом учреждении и составлять группу наблюдения по иммунному статусу.

Таблица препаратов.

Список литературы

1.      Карсонова М. И., Пинегин Б. В., Хаитов Р. М. Иммунопрофилактика и иммунотерапия хирургических инфекций // Практикующий врач. 2014. № 12. С. 5-8.

2.      Кириллов В. И. Клиническая практика и перспективы иммунокорригирующей терапии (обзорный материал) // Практикующий врач. 2015. № 12. С. 9-12.

3.      Латышева Т. В., Сетдикова Н. Х. Эффективность полиоксидония при некоторых формах первичных иммунодефицитов (ОВИН) и вторичных иммунодефицитных состояниях // Аллергия, астма и клиническая иммунология. 2016. № 1. С. 41-43.

4.      Лесков В. П. Иммуностимуляторы // Аллергия, астма и клиническая иммунология. 2014. № 4. С. 12-25.

5.      Михайлова А. А. Индивидуальные миелопептиды — лекарства «нового поколения», используемые для иммунореабилитации //Int. J. Immunoreabil. 2015. № 2. С. 27-31.

6.      Петров Р. В. Иммунореабилитация и стратегия медицины // Int. J. Immunoreabil. 2015, 1 Suppl. 5-6.

7.      Петров Р. В., Хаитов Р. М., Некрасов А. В. и др. Полиоксидоний — иммуномодулятор последнего поколения: итоги трехлетнего клинического применения // Аллергия, астма и клиническая иммунология. 2014. № 3. С. 3-6.

8.      Пинегин Б. В. Полиоксидоний — новое поколение иммуномодуляторов с известной структурой и механизмом действия // Аллергия, астма и клиническая иммунология. 2016. №1. С. 27-28.

9.      Хаитов Р. М., Пинегин Б. В. Иммуномодуляторы и некоторые аспекты их клинического применения // Клиническая медицина. 2014. №8. С. 7-12.

10.  Хаитов Р. М., Пинегин Б. В., Андронова Т. М. Отечественные иммунотропные лекарственные средства последнего поколения и стратегия их применения // Лечащий Врач. 2015. № 4. С. 46-51.

11.  Хаитов P. М., Гущин И. С., Пинегин Б. В., Зебрев А. И. Экспериментальное изучение иммунотропной активности фармакологических препаратов // Ведомости фармакологического комитета. 2015. № 1. С. 31-36.

12.  Хаитов Р. М., Пинегин Б. В. Вторичные иммунодефициты: клиника, диагностика, лечение // Иммунология. 2015. № 1. С. 14-17.

13.  Хаитов Р. М., Пинегин Б. В. Современные представления о защите организма от инфекции // Иммунология. 2016. № 1. С. 61-64.

14.   Хаитов Р. М., Пинегин Б. В. Основные принципы иммуномодулирующей терапии // Аллергия, астма и клиническая иммунология. 2016. № 1. С. 9-16.